Den 1 maj 1393 donerade ärkebiskopen av Mainz, Konrad II von Weinsberg, ett nytt kapell i Mühlbach prope castrum nominatum Gutenberg, nära slottet Guttenberg. Det är här som slottet, som enligt arkeologiska fynd härstammar från första hälften av 1200-talet, först nämns i dokument. Som förläning till biskoparna av Worms tillhörde det herrarna av Weinsberg. Förmodligen hade familjen von Weinsberg också byggt slottet på uppdrag av sin länsherre. Biskopen av Worms var angelägen om att säkra tullintäkterna på långdistansrutterna inom sitt territorium. Guttenbergs slott är inte en av Hohenstaufen-dynastins stiftelser; slottets förmodade funktion som en del av en försvarsring runt Wimpfen-palatset är inte styrkt av källor och är inte heller sannolik på grund av de rättsliga förhållandena. I ett dokument daterat den 2 december 1449 bekräftade biskopen av Würzburg att han, i egenskap av förmyndare för den avlidne rikskämmeraren Konrad IX von Weinsbergs söner, hade sålt slottet Guttenberg, beläget vid Neckar, med tillhörande byar, samt alla rättigheter, nyttjanderätter och tillbehör, till Hans den rike von Gemmingen för 6000 rhenska floriner. Med detta köp blev Hans von Gemmingen, kallad Hans den rike, grundare av ätten Gemmingen-Guttenberg, i vars ägo slottet fortfarande är idag. I och med delningsfördraget den 1 februari 1518 ärvde Hans sonson Dietrich von Gemmingen († 1526) familjens nya stamort. Under hans ledning spelade slottet en roll under reformationstiden, bland annat som plats för en religiös diskussion i samband med reformatorernas dispyt om nattvarden. Det finns inga bevis för en belägring under medeltiden, och slottet skadades inte heller under det tyska bondekriget. Under trettioåriga kriget besegrade de katolska trupperna under generallöjtnant Johann T'Serclaes von Tilly den protestantiska armén under markgreven av Baden i maj 1622 i slaget vid Wimpfen, med stora förluster (1500 till 2000 döda på vardera sidan). Under det Pfälziska tronföljdskriget 1689 ödelade Ludvig XIV av Frankrike systematiskt Kurpfalz och de angränsande territorierna. Även om trupper alltid passerade genom regionen skonades Guttenbergs slott av lyckliga omständigheter i alla krig. Slottet passerade genom händerna på olika grenar av herrarna av Gemmingen-Guttenberg. Philipp von Gemmingen (1702-1785), som gynnades i en delning av arvet, överlevde sin enda son, så att slottet kom till Bonfeld-Unterschloss-grenen, och därifrån, med början från sönerna till Ludwig Eberhard von Gemmingen-Guttenberg (1750-1841), var det i besittning av ett condominium av flera aktieägare som varade fram till 1932. År 1825 bodde Wilhelm Hauff (1802-1827) på slottet. Bakom namnet Thierbergs slott i hans novell "Bilden av kejsaren" döljer sig Guttenbergs slott. Turismen på slottet grundades av Gustav von Gemmingen-Guttenberg (1897-1973), som 1923 hade tagit över slottets skogsbruk och grundat sågverket i Neckarmühlbach. År 1949 inrättade han slottsmuseet och 1950 slottskrogen i den främre byggnaden, som redan byggdes ut året därpå. Gustav von Gemmingen-Guttenberg var också ansvarig för ankomsten av Deutsche Greifenwarte 1971. Efter ankomsten av Greifenwarte ökade turismen på slottet enormt, så att slottskrogen byggdes ut igen 1972 för att inkludera en självbetjäningsrestaurang. Gustav von Gemmingens son Christoph von Gemmingen-Guttenberg (1930-1999) och hans hustru Gabriele née. von Lersner (* 1935) fortsatte förvaltningen och utbyggnaden av slottet.