Am 1. Mai 1393 stiftete der Mainzer Erzbischof Konrad II. von Weinsberg in Mühlbach eine neue Kapelle prope castrum nominatum Gutenberg, in der Nähe der Burg Guttenberg. Hier wird die Burg, die nach den archäologischen Befunden aus der ersten Hälfte des 13. Jahrhunderts stammt, zum ersten Mal urkundlich erwähnt. Als Lehen der Bischöfe von Worms gehörte sie den Herren von Weinsberg. Vermutlich hatten die von Weinsberg die Burg im Auftrag ihres Lehnsherren auch erbaut. Dem Bischof von Worms ging es um die Sicherung der Zolleinnahmen auf den Fernwegen in seinem Territorium. Die Burg Guttenberg ist keine Gründung der Staufer; die vermutete Funktion der Burg als Teil eines Verteidigungsrings um die Pfalz Wimpfen ist nicht durch Quellen belegt und auch wegen der Rechtsverhältnisse nicht wahrscheinlich. Mit einer Urkunde vom 2. Dezember 1449 bestätigte der Bischof von Würzburg, dass er als Vormund der Söhne des verstorbenen Reichserbkämmerers Konrad IX. von Weinsberg die am Neckar gelegene Burg Guttenberg mit den zugehörigen Dörfern samt allen Rechten, Nutzungen und Zugehörungen für 6000 Rheinische Gulden an Hans den Reichen von Gemmingen verkauft hat. Mit diesem Kauf wurde Hans von Gemmingen, genannt Hans der Reiche, zum Begründer der Linie Gemmingen-Guttenberg, in deren Besitz sich die Burg noch heute befindet. Mit dem Teilungsvertrag vom 1. Februar 1518 erbte Hans’ Enkel Dietrich von Gemmingen († 1526) den neuen Stammsitz der Familie. Unter ihm spielte die Burg in der Reformationszeit eine Rolle, unter anderem auch als Ort für ein Religionsgespräch im Abendmahlsstreit der Reformatoren. Eine Belagerung im Mittelalter ist nicht bezeugt, und auch im Deutschen Bauernkrieg nahm die Burg keinen Schaden. Im Dreißigjährigen Krieg besiegten die katholischen Truppen unter Generalleutnant Johann T’Serclaes von Tilly im Mai 1622 das protestantische Heer unter dem Markgrafen von Baden in der verlustreichen Schlacht bei Wimpfen (auf jeder Seite 1500 bis 2000 Tote). Im Pfälzischen Erbfolgekrieg ließ König Ludwig XIV. von Frankreich 1689 die Kurpfalz und die angrenzenden Gebiete systematisch verwüsten. Obwohl immer Truppen durch die Region zogen, blieb die Burg Guttenberg durch glückliche Umstände in allen Kriegen verschont. Die Burg ging durch die Hände verschiedener Zweige der Herren von Gemmingen-Guttenberg. Der bei einer Erbteilung begünstigte Philipp von Gemmingen (1702–1785) überlebte seinen einzigen Sohn, so dass die Burg an den Zweig Bonfeld-Unterschloss kam und darin beginnend mit den Söhnen von Ludwig Eberhard von Gemmingen-Guttenberg (1750–1841) im Besitz eines bis 1932 bestehenden Kondominats mehrerer Anteilseigner war. 1825 weilte Wilhelm Hauff (1802–1827) auf der Burg. Hinter dem Namen Schloss Thierberg in seiner Novelle Das Bild des Kaisers verbirgt sich Burg Guttenberg. Den Fremdenverkehr auf der Burg begründete Gustav von Gemmingen-Guttenberg (1897–1973), der 1923 den Forstwirtschaftsbetrieb der Burg übernommen und das Sägewerk in Neckarmühlbach gegründet hatte. Er richtete 1949 das Burgmuseum und 1950 die bereits im Folgejahr erweiterte Burgschenke im Vorbau ein. Ebenfalls noch auf Gustav von Gemmingen-Guttenberg geht der Einzug der Deutschen Greifenwarte 1971 zurück. Nach Einzug der Greifenwarte steigerte sich der Fremdenverkehr auf der Burg immens, so dass man die Burgschenke 1972 nochmals um ein Selbstbedienungsrestaurant erweitert hat. Gustav von Gemmingens Sohn Christoph von Gemmingen-Guttenberg (1930–1999) und seine Frau Gabriele geb. von Lersner (* 1935) führten die Verwaltung und den Ausbau der Burg fort.